Syntetické Snížení v tajných amfetamin a metamfetamin laboratoře - recenze Andrew Allen a Thomas S. Cantrell forenzní věda International, roč. 42, 183-199 (1989)

Syntetické Snížení v tajných amfetamin
a metamfetamin laboratoře - recenze

Andrew Allen a Thomas S. Cantrell
forenzní věda International, roč. 42, 183-199 (1989)

HTML / Gfx od Rhodium

Přehled

Přehled syntetických snížení využity při tajné výrobě amfetaminu a metamfetaminu je prezentována.Obecná diskuse o mechanismu heterogenní katalýza, rozpouštět kovy, hydridy a nekovových snížení při výrobě amfetaminu a metamfetaminu s více než 90 odkazy jsou prezentovány.

Úvod

Tento přezkum se zabývá snížení tajných metamfetaminu a amfetaminu syntézy. Střední na různých tras pro syntézu amfetaminu a metamfetaminu je zjednodušující krok v určitém okamžiku v syntéze. Z 95 zkoumaných odkazy o syntézu těchto kontrolovaných drog, ale všech deset využívat zjednodušující přístup. Protože taková rozmanitost existuje v těchto approahes, cítili jsme, že složené literatury a diskuse zúčastněných chemie pomůže soudní lékáren obviněn z vyšetřování těchto tajných laboratořích. Za druhé, jsme cítili, že složené referenční seznam by pomoci v korelaci poznámky nebo procedur najít v tajné laboratoři stránky na dostupné literatuře. Nakonec, dva články literatury v soudní oblasti se objevily i oba byli bez rozsáhlých referencí ^1,2 .

Přehled syntetických přístupů k metamfetaminu a amfetaminu využil reduktivní cest je uveden v tabulkách 1 a 2 .tabulce 1 je organizována podle typu povrchu katalyzátoru nebo reduktivní druhů, např. Pd, Pt, LiAlH ₄ , HCOOH, atd.Tabulka č. 2 je organizován syntézy nebo přechodné, tj. Leuckart, Schiff základny, oxim, nitrostyrene atd. čísla 1-12znázorňují chemické vzorce tras chemické redukce na amfetamin a metamfetamin. Reference [3,72] je poznámka s typem redukční katalyzátor / činidla a trasa využívána. Chemical Abstracts citace [CA Vol., Page (rok)] jsou uvedeny u každého odkazu pro snadnou křížový odkaz na poznámky tajemné často nacházejí v tajné laboratoři stránkách.Konečně, opakující se použití terminologie "open literatura" se odkazuje na legitimní, akreditované časopisů oproti undergroundové publikace nebo poznámky přešel mezi tajné výrobců.

Tabulka 1

(Meth) amfetamin

Heterogenní reakce (Externí zdroj vodíku)
A	Pd 3-17,39
B	Pd / C 7,9,12,15-17
C	PD / BaSO 4 5,8
D	Pt 18-24
E	Pt / C 23
F	CuO, CaSO 4 , BaSO 4 25
G	Raney nikl (Ni-Al), 26 - 38
Heterogenní reakce (Interní zdroj vodíku)
H	CaH 2 / Pd, HCl 39
Rozpuštění redukce kovem ("Vnitřní" elektrolytické)
Já	Al / Hg 40-45
J	Al / Pd, HCl 54
K	Na / alkohol 46-49
L	Na / Hg 50-51
M	Fe / HCl 52 až 53
N	Zn / HCl 54
O	Zn / Cu, HCl 54
P	Zn / Pd, HCl 54
Q	Zn / Cu / Pd, HCl 54
Slevy-metal-hydridové (Zdroj hydride)
R	NaBH 4 55-56
S	NaBH 3 KN 57
T	LiAlH 4 58 - 62
Nekovových Slevy
U	HI 63; *
V	HCOOH 64 až 72

Tabulka č. 2

(Meth) amfetamin přes redukce

Metamfetamin přes		Trasa #
Efedrin
	Přímý 3,8,17, J. Heagy (*)	1
B	Halo analogové 3-5,17-19,39,54	1
C	Sulfát ester 6	1
D	Fosfát ester 7	1
E	Chloristan ester 8	1
Schiff je základní 10,20-22,25,40-44,46,55,57		2
Thiazolový 47		9
Leuckart 58,64,66		8
d -fenylalanin karbamát		10
N-formyl 58,66		8
Amfetamin přes		Trasa #
Oxim 11-12,30-31,48-49,60		3
Nitrostyrene 13,32-33,35,50,61		4
2-Keto oxim 14-16,36,38,51		5
Hydrazonu 23-24		6
Schiff základny 26-29,45		2
3-jod analog 62		11
Leuckart 65, 67-70		8
Demercuration 56		12

* J. Heagy , osobní sdělení informací získaných účastí v tajné laboratoři stránek.

 

Heterogenní katalýza

Úloha heterogenní katalytické hydrogenace a hydrogenolysis v organické syntéze je plná v literatuře. Mechanismus katalyzátoru role zůstal nepolapitelný hlavně díky náročnosti studia takových heterogenních systémů.Nedávný výzkum v této oblasti ukázaly, že systém obviněn z H ₂ a D ₂ v prescense katalyzátoru výnosů HD. Toto bylo interpretované jako katalyzátor v koordinaci s molekulární H ₂ a oslabení nebo narušení svazku HH ^87-88 . Studie Maier et al (Pers. commun.), Ve kterém má katalytické povrch byl pokryt SiO ₂ , bylo zjištěno, že HH (který proniká SiO ₂ vrstvy koordinovat s katalytickým povrchem) je skutečně prasklé, dávat ° H. Kromě toho, hydrogenace organických druhů (neschopné proniknout SiO ₂ vrstvy) došlo. To naznačuje, že koordinace mezi organickou složkou a katalytického povrchu nemusí být nutné. "Selektivita" pro organický substrát v některých systémech katalytické hydrogenaci kovu v poslední době bylo prokázáno, že je závislý na topologii povrchu katalyzátoru ⁸⁹ . Další práce v této oblasti bude se zájmem.

Heterogenní katalytické hydrogenace efedrinu na metamfetaminu v tajných laboratořích je často dosaženo palladia ^3-8,15,17,39 , využívání platiny (Adams katalýza) je na druhém místě ve frekvenci ^18,19 ( obr. 1 ). Podobná korelace platí pro snížení fenylpropanolamin na amfetaminu využití palladium, platina a Raney nikl.

Hydrogenolysis na efedrin nebo fenylpropanolamin (zde hydrogenolysis je definována jako snížení CX) není důsledkem snížení benzylic uhlík-OH vazby. Skutečné snížení složkou je CX, kde X označuje halogen ^{3-5,17-19,39,54} , sulfát ⁶ , fosfát ⁷ nebo chloristan ⁸ estery (obr. 1 ). Tento složkou (CX) lze na místě ^3,17 nebo syntheized externě, izolované a snížení ^{4,9,18-19,39,54}. Stereochemie a analytické metodologie pro metamfetamin připravené z efedrin a pseudoefedrin v poslední době řeší ^92-93 .

Heterogenní katalýza se používá ke snížení imine svazek Schiff základny tvořené s fenyl-2-propanon a amoniak nebo methylamin za účelem vytvoření amfetamin ^26-29 nebo metamfetamin ^{9-10,20-22,25} ( obr. 2 ). Když je heterogenní katalýzy využívány v toto snížení základu Schiff, konkurenční reakce, že z P2P snížení na 1-fenyl-2-propanol, omezuje výnos z amfetaminu nebo metamfetaminu. Tvorba velkých exceses z aminů se na těchto reakcí byla použita k potlačení keton snížení. To má omezenou použitelnost, neboť optimální pH pro Schiffova základny je mezi 6 a 7.

Jiné tajné cesty, i když méně populární, které mají otevřené literaturu využití heterogenní katalýzy pro syntézu amfetaminu jsou oximu snížení ^12,30-31,35 ( obr. 3 ), nitrostyrene snížení ^13,32-33 ( obr. 4 ), 2 - keto-oxim snížení^16,36,38 ( obr. 5 ) a snížení hydrazonu ^23,34 ( obr. 6 ).

Prekurzory amfetaminu (fenylpropanolamin) a metamfetaminu (efedrin) byly syntetizovány pomocí heterogenní katalýzy^16,38 ( obr. 5 ).

Rozpouštění kovové Slevy

Rozpouštění kovu snížení, zejména hliníku, nadále nejpopulárnější syntetické cesta k metamfetaminu a amfetaminu v tajných laboratořích ve Spojených státech. Ačkoli molekulární H ₂ je vyroben jako kov se rozpouští, toto je obecně považován za škodlivý vliv na snížení ekologických druhů. Skutečné snížení mechanismus nevyžaduje molekulární H ₂ , ale je ve skutečnosti výsledkem "vnitřní elektrolytický proces" . Přenos elektronů z kovu do heteroatom vede radikální uhlíku, který abstrahuje vodík z roztoku do dokončení snížení. V kovech, kde vyšší oxidační stavy jsou přítomny (např. Al, Mg, Zn) dimery mohou být v důsledku intramolekulární radikální kombinace ^54,90-91 .

Otrava katalýzy v jeden přístup používá k minimalizaci rychlé rozpuštění kovu a snižování vývoji H ₂ . Amalgamy mezi sodný a rtuť mít za následek snížení aktivity základního materiálu, a tím zpomaluje zrušení omezení druhu. Sloučení mezi hliníkem a Merkur má další výhodu v prevenci vzniku oxidu na surfce z hliníku v kontaktu se vzduchem. Hliníku, rtuti amalgám slouží jako jed na kovové někde mezi dvěma krajnostmi, příliš aktivní a neaktivní kov oxidu kovu.

V tajné výrobě amfetaminu a metamfetaminu nejoblíbenější trasa přes hliníkové rtutí amalgám snížení aduktů Schiff základ fenyl-2-propanon (P2P) a příslušný amin ^{40 - 45} ( obr. 2 ). Tato popularita přetrvává i přes kontrolu vlády USA (příloha II) P2P v roce 1980. Tento kontrolovaným má za následek prudký nárůst ilegální výrobě P2P. Variey syntetických linek se vynořily v tajných laboratořích, zejména prostřednictvím kyselina fenyloctová ^73-77 ( obr. 7 ).Alternativy k fenyloctová kyseliny (od nynějška zpráv plánu v některých státech) syntéza P2P se objevily ^78-79 . Jednou z možností P2P využívá rozpouštění kovu snížení nitrostyrene železem a kyselinou chlorovodíkovou ^{52 - 53} (obr. 4 ).

Tajné laboratoře, které využívají jiné cesty rozpouštění kovu snížení byly občas setkali. Avšak snížení Schiff základ pro pervitin ⁴⁶ ( obr. 2 ) a 5-fenyl-4-methylthiazole na amfetaminu ⁴⁷ ( obr. 8 jsou) za použití sodíku v alkoholu uvedené v otevřené lliterature. Navíc, Na / alkoholu snížení oximu ^48-49 ( obr. 3 ), Na / Hg amalgám snížení nitrostyrene ⁵⁰ ( obr. 4 ) nebo 2-keto-oxim ⁵¹ ( obr. 5 ) na amfetamin a zinek / HCl snížení chlor analog efedrinu na metamfetaminu ⁵⁴ ( obr. 1 ) jsou citovány v literatuře.

Slevy-metal-hydridové

Snížení metal-hydridové nemají zaujala tajné laboratoře chemiků, jako zbytek vědecké komunity. Tato skutečnost je pravděpodobně důsledkem jejich neschopnosti využívat současné názvosloví Chemical Abstracts, kde většina literaturu s hydridy kovů objeví. Hydridy kovů funkce převodu hydride iontů na elektron-nedostatečné centra (typicky uhlí) na dvojnou vazbu.Protonation se provádí na elektronově bohaté centrem přes rozpouštědla médií v případě NaBH ₄ nebo výrobku workup v případě LiAlH ₄ .

Občasné použití hydridové redukční činidla v nelze přičítat nedostatku otevřené odkazy na literaturu v těchto látek^{55 až 62} . Methanmphetamine byla vyrobena v tajné laboratoři místům přes NaBH ₄ snížení aduktů Schiff základ P2P a methylamime po postupu Weichet et al ⁵⁵ (obr. 2 ). Bohužel, činnost NaBH ₄ je dostačující ke snížení keton P2P, a to je konkurenční reakce. To není případ s více selektivní redukční činidlo NaBH ₃ KN, jejichž činnost je závislá na pH reakci médií ⁵⁷ . Hliník lithia hydride, jejichž činnost je větší a proto méně selektivní než NaBH ₄ se používá k výrobě metamfetaminu a amfetaminu přes redukci různých funkčních skupin, tj. formyl ⁵⁸ ( obr. 9 ), karbamát ⁵⁹ ( obr. 10 ), oxim ⁶⁰ ( obr. 3 ), nitrostyrenes ⁶¹ ( obr. 4 ) a halogenové analogy ⁶² (obr. 11 ). Borohydride sodíku je také používán v trase demercuration postup kyselou hydrolýzou na amfetaminu (v tajné laboratoři), jako v obr. 12. ⁵⁶ .

 

Nekovových Slevy

Non-metal snížení na amfetamin a metamfetamin jsou to, co by se dalo nazvat jako "výstřelky" v tajných laboratoří syntézy v rámci Spojených států. Na počátku av polovině 1970, syntéza Leuckart, která zaměstnává kyselina mravenčí, byl polular tajné cesty do amfetamin a metamfetamin. Z nějakého důvodu, tuto cestu, která je stále velmi časté v západní Evropě, ztracenou popularitu ve Spojených státech do konce roku 1970. V brzy 1980 hydriodic kyseliny snížení efedrinu na metamfetaminu začala narůstá frekvence v jihozápadních a západních oblastech Spojených států. I když některé odkazy na literaturu odkaz Leuckart syntézu ( obr. 9 ) na amfetamin ^67-69 a methamhetamine ^64-66 , neliteraturu odkaz přímo souvisí hydriodic kyseliny snížení benzylic lihu k výrobě metamfetaminu ( obr. 1 ). Několik obecných benzylic alkoholy byly omezeny jejich protějšky alifatickým ⁶³ . Nicméně, tento "kříž aplikaci" by chemické syntézy vyžadují vyšší stupeň chemického poznatků, které nejsou běžné u tajné lékárny.

Mechanismus reakce Leuckart byl studován ^65,71-72 a ukázala se jako volný radikál procesu zahájeném kyseliny mravenčí. Bohužel, mechanismus hydriodic kyseliny snížení nebyla stanovena. Je zřejmé, že benzylic alkoholu efedrinu podstupuje substituční reakci s jódem.Nicméně, mechanismus uhlík-halogen snížení inconjecture, tj. hydridové transfer, vnitřní elektrolýza přes dispropornation jódu, nebo zvýšených teplot rozklad ahoj H ₂ a I ₂ , kdy H ₂snižuje CI svazek ⁶³ .

 

Závěr

V tomto přehledu jsme oslovili reduktivní přístupy k užívání amfetaminu a metamfetaminu přes heterogenní katalýza, rozpouštět kovy, hydridy kovů a nekovových snížení. Chemie těchto různých přístupů bylo zdůrazněno, s důrazem na roli snižování druhu. Může dojít k závěru, že existuje mnoho možností, které tajné chemiků (viz obr. 1-12 ). Nicméně, v praxi, tři nejčastější cesty ve Spojených státech, jsou:

1. Hliníková fólie snížení aduktů Schiff základ P2P a methylamin ^40-44
2. Palladium catalyzed snížení chlor analogie efedrinu na metamfetaminu ^4-5 a
3. Hydriodic kyseliny snížení efedrinu na metamfetaminu ^{63; J. Heagy *} .

Reference

1. A. Sinnema a AMA Verweji, Nečistoty v nelegálních amfetaminu:. hodnocení Bull. Narc. 33 (3), 37 - 54 (1981) .
2. CL Hitlera, příprava dokladů v nezákonných amfetaminu . J. Forenzní Sci. Soc. 9, 75-79 (1969)
3. PD, obr. 1. 
   Efedrin se HCl (g) snížena na metamfetamin
   H. Metzger, Základy 1-fenyl-2-aminopropan série . německého patentu č. 968.545 března 6, 1958. CA 54: 7654b (1960).
4. PD, obr. 1. 
   chlor efedrin snížena na metamfetamin
   A. Gero, Některé reakce 1-fenyl-1-chlor-2-methylaminopropane. I. Reakce s kovy a vodík. J. Org. Chem. 16, 1731-1735 (1951) . CA 46: 6606 g (1952).
5. PD / BaSO ₄ , obr. 1. 
   Bromo nebo chlor efedrinu snížena na metamfetamin
   H. Emde, jde o diastereoisomery I. Konfigurace efedrinu. Helv. Chem. Acta 12, 365-376 (1929) . CA 23: 3452 - 3454 (1929).
6. Pd a Pt, obr. 1. 
   Efedrin ester snížena na metamfetamin
   W. Dobke a F. Keil, Aminy . britský patent číslo 509.661 , říjen, 3, 1938. CA 34: 3761 (1940).
7. Pd / C, obr. 1. 
   Efedrin fosfát ester snížena na metamfetamin
   A. Larizza, G. Brancaccio a A. Segre, L-, D a D, L-efedrin fosfáty . J. Med. Chem. 9, 996-997 (1966) . CA 66: 28945y (1967).
8. PD / BaSO ₄ , obr. 1. 
   Efedrin s kyselinou chloristou snížena na metamfetamin
   KW Rosenmund, E. Karg a FK Marcus, týkající se přípravy β-aryl-alkyl-aminů . Berichte 75B, 1850-1859 (1942) .CA 38: 1219 (1944).
9. Pd / C, obr. 2. 
   Schiff základ snížen na metamfetamin
   American Home Products Corp. Imines. Patent č. 702985 britské , 27 ledna 1954. CA 49: 5515 g (1955).
10. PD, obr. 2. 
    Schiff základ (P-2-P + MeNH ₂ ) snížena na metamfetamin
    M. Tsutsumi, nezákonné příprava amphetamine-jako směs . vědy zločinu Detect. (Japonsko) 6, 50-52 (1953) .CA 47: 11661h (1953).
11. PD / HCl 
    chlor analogový fenylpropanolamin na amfetaminu
    WH Hartung a JC Munch, aminoalkoholy. VI. Příprava a farmakodynamické aktivity čtyř isomeric phenylpropylamines . J. Am. Chem. Soc. 53, 1875-1879 (1931) cca 25: 3635 (1931).
12. Pd / C 
    Nitril snížení phenethylamines
    WH Hartung, katalytické redukce nitrilů a oximy . J. Am. Chem. Soc. 50, 3370 až 3374 (1928) . CA 23: 599 (1929).
13. Pd a Pt s bláto Ni, obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na amfetamin
    LA Bryan, hydrogenace 1-fenyl-2-alfa-nitropropene methylphenethylamines . US Patent č. 3.456.576 . CA 71: 91049c (1969).
14. PD, obr. 3. 
    oxim snížení amfetamin
    K. Kindler, B. Hedemann a E. Scharfe, studium mechanismů chemických reakcí. X. Phenyl a cyklohexyl-alkylamin hydrogenací. Justus Liebigs Ann. Chem. 560, 215-221 (1948) . CA 43: 1025h (1949).
15. Pd / C, obr. 1. 
    pseudoefedrin snížen na metamfetamin
    H. Temmler, aminy , francouzský patent č. 844227 20.července 1939. CA 34: 7297 ¹ (1940).
16. Pd / C, obr. 5. 
    2-keto oxim snížení fenylpropanolamin
    WH Hartung a Y. Chang, Palladium katalýzy. IV. Změna v chování palladium-hydrogenace uhlí v reakci J. Am.Chem. Soc. 74, 5927 až 5929 (1952) . CA 48: 115 g (1954).
17. Pd / C, obr. 1. 
    Efedrin snížení metamfetamin
    K. Kindler, B. Hedemann a E. Scharfe, studium mechanismů chemických reakcí. X, fenyl a cyklohexyl-alkyl aminů hydrogenací. Justus Liebigs Ann. Chem. 560, 215-221 (1948) . CA 43: 1025 g (1949).
18. Pt, obr. 1. 
    Chloroephedrine snížení metamfetamin
    W. Dobke a F. Keil, Aminy . německého patentu č. 767.186 , Jan 31 (1952). CA 49, 1958c (1955). britský patent číslo 509.661 října 3 (1938). CA 23, 3761 (1940).
19. Pt, obr. 1. 
    Chloroephedrine snížení metamfetamin
    S. Nakajima, 1-fenyl-2-methylaminopropane , japonský patent č. 2307 (1951) 15. května (1951). Chem. ABS.47, 5437h (1953)
20. Pt, obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    ER Alexander a AL Misegades, nízký tlak reduktivní alkylace metoda pro převod ketonů na primární aminy . J. Am.Chem. Soc. 70 (1948) 1315 - 1316 . CA 42: 5411d (1948).
21. PT nebo aktivní Al, obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    D. Shiho, nový proces alkylací aminů. J. Chem. Soc. JPN. 65 (1944) 237-239 . CA 41: 3799i (1947).
22. Pt, obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    W. Dobke a F. Keil, β-Arylalkylamines. francouzský patent č. 844.227 cca 34: 7297 ⁵ (1940). německého patentu č. 767263 (1952). CA 47: 2772c (1953).
23. Pt / C i Ni a Al, obr. 6. 
    Phenylacetone hydrazonů snížení amfetamin
    TH Temmler, redukce na hydrazonů. německého patentu č. 870.265 března 12 (1953). CA 52: 16301d (1958).
24. Pt, Obrázek 5. 
    2-keto oxim snížena na efedrinu
    RHF Manske a TB Johnson, Syntéza efedrinu a strukturálně podobné sloučeniny. I. J. Am. Chem. Soc. 51, 580-582 (1929) . CA 23: 1404 (1929).
25. CuO, CaSO ₄ , BaSO ₄ , obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    JB Tindall, procesy k výrobě sekundárních aminů . US Patent číslo 2828343 , 25 března 1958. CA 52: 13775f (1958).
26. Ni-Al, obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    P. Mastigle, M. Metayer a A. Bricard, studium aminolysis některých ketonů a aldehydů . Bull. Soc. Chim. Francie (1950) 1045 - 1048 . CA 45: 8970h (1951).
27. Ni-Al, obr. 2. 
    Schiff snížení základu (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    L. Haskelberg, Aminative redukce ketonů . J. Am. Chem. Soc. 70, 2811-2812 (1948) . CA 43: 1349f (1940).
28. Ni-Al, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    A. Novelli, sympatomimetika, příprava dusíku substituovaných beta- phenylisopropylamines. Anal. Doc. Quim.Argentina 27, 169 až 171 (1939) . CA 23, 1627 ⁸ (1940).
29. Ni-Al, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    M. Green, zmenšující amination ketonů . americký patent č. 3187047 , 1. června 1965. CA 63: 9873f (1965).
30. Ni-Al, obr. 3. 
    oxim snížena na amfetamin
    JW Wilson, Syntéza dl-amfetamin sulfát označené C ¹⁴ . J. Am. Pharm. Doc. (Sci. Ed.) 39, 687 (1950) . CA 45: 1728d (1951)
31. Ni-Al, obr. 3. 
    oxim snížena na amfetamin
    T. Kametani a Y. Nomura, snížení dusíkatých látek v slitiny niklu Raney a zásady řešení. I. J. Pharm. Soc. JPN. 74, 413-416 (1954) . CA 49: 5342d (1955).
32. Ni-Al, obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na amfetamin
    JB Tindall, snížení olefinů nitro. US Patent číslo 2636901 , 28 dubna 1953. CA 48: 2771f (1954).
33. Ni-Al, obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na amfetamin
    G. Stochdorph a O. Schickh, Nasycené aminy . německého patentu č. 848197 , 1 září 1952. CA 47: 5438b (1953).
34. Ni-Al, obr. 6. 
    hydrazonu snížena na amfetamin
    R. Fusco a L. Canonica, snížení fenylhydrazonu-p-sulfonových kyselin . Chim. Ind (Milan) 32, 208-210 (1950) .Chem. ABS. 45, 4645a (1951)
35. Ni-Al, obr. 3. 
    oxim snížení amfetamin
    HB Hass, AG Susie a BL Heider, Nitroalkane deriváty . J. Org. Chem., 15, 8-14 (1949) . CA 44: 4412d (1950).
36. Ni-Al, obr. 5. 
    2-keto oxim snížena na fenylpropanolamin
    PL Cook, redukce aldehydů a ketonů s nikl-hliníkové slitiny ve vodném alkalickém roztoku. J. Am. Chem. Soc. 27, 3873 - 3875 (1962) . CA 58: 464c (1963).
37. Ni-Al 
    Chloroephedrine snížena na metamfetamin
    W. Leithe, Konfigurace efedrinu základen . Berichte 65, 660-666 (1932) . CA 26, 3495.
38. Ni-Al, obr. 5. 
    2-Keto oxim snížena na fenylpropanolamin
    V. Evdokimoff, redukční reakci s nikl-hliníkové slitiny. Žádosti o syntézu norephedrine a jiné farmakologicky aktivní aminy . Gazz. Chim. Ital. 81, 725-734 (1951) . CA 46, 7070d (1952)
39. CaH ₂ -PD, HCl, obr. 1. 
    Chloroephedrine snížen na metamfetamin
    A. Gero, Některé reakce 1-fenyl-1-chlor-2-(methylamino) propan I. Reakce s kovy a vodík. J. Org. Chem. 16, 1731-1736 (1951) CA 46: 6606 g (1952).
40. Al-Hg, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    Laboratoires Amido, francouzský patent č. M2782 , 5 října 1964. CA 62: 5228b (1965).
41. Al-Hg, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    F. Keil a W. Dobke, N-monomethyl-beta-phenethylamines , německý patent číslo 871.155 , 19 března 1953. CA 52: 20055e (1958), britský patent číslo 508.756 , cca 34: 776 ⁵ (1940).
42. Al-Hg, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    D. Shiho, nový proces alkylací aminů . J. Chem. Soc. JPN. 65, 135-140 (1944) . CA 41, 3800c (1947).
43. Al-Hg, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    H. Temmler, aminy. francouzský patent č. 844288 20. července 1939. Chem. ABS. 34, 7544 ⁷ (1940)
44. Al-Hg, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + NH ₃ ) na amfetamin
    BHG Wassink, A. Duijndam a ACA Jansen, syntéza amfetaminu . J. Chem. Ed. 51, 671 (1974)
45. Al-Hg, obr. 6. 
    hydrazonu snížení amfetamin
    TH Temmler, snížení hydrazonů. německého patentu č. 870265 (1953). CA 52, 16301d (1958)
46. Na / ALC, obr. 2. 
    Schiff základ snížen (P-2-P + MeNH ₂ ) na metamfetamin
    A. Ogata, Ústava efedrin. Desoxyephedrine. J. Pharm. Soc. JPN. 451, 751-764 (1919); Chem. ABS. 14, 745 (1920)
47. Na / ALC, obr. 9. 
    alfa-methyl keton bromobenzyl + Thioformamide = 5-fenyl-4-methylthiazole Na + / ALC na metamfetamin
    H. Erlenmeyerovy a M. Simon, vyšetřování ve struktuře chemie VI. Pokud jde o redukčním štěpením 5-fenyl-4-methylthiazole . Helv. Chim. Acta 25, 528-530 (1942) . CA 36: 6539 ⁵ (1942).
48. Na / ALC, obr. 3. 
    oxim snížení amfetaminu
    FM Jaeger a JA van Dijk, Příprava 2-phenylisopropylamine . Proc. Akad. Sci. Amsterdam, 44 (1941) 26-40 . CA 37, 621 ⁹ (1943)
49. Na / ALC, obr. 3. 
    oxim snížena na amfetamin
    W. Leithe, Konfigurace efedrinu základen . Berichte 65, 660-666 (1932) . CA 26: 3495 (1932).
50. Na-Hg, obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na amfetamin
    GA Alles, soli 1-fenyl-2-aminopropan . US Patent číslo 1879003 , září 1932. CA 27: 373 (1933).
51. Na-Hg, obr. 3. 
    oxim snížena na amfetamin
    DH Ahoj, dl-Phenylisopropylamine a příbuzné sloučeniny . J. Chem. Soc. 18-21 (1930) . CA 24: 1851 (1930).
52. Fe, HCl, obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na fenyl-2-propanonu
    HB Hass, AG Susie a RL Heider, Nitroalkane deriváty . J. Org. Chem. 15, 8-14 (1950) . CA 44: 4412d (1950).
53. . Fe, HCl, obr. 4 
    Friedel řemesla následovala nitrostyrene redukce a hydrolýza na fenyl-2-propanonu (vše in situ) 
    RV Heinzelman, alkyl arylalkyl ketony. US Patent číslo 2557051 (1951) CA 46: 531 g (1952).
54. Zn, HCl, obr. 1. 
    Zn, Cu, HCl 
    Zn-PD, HCl 
    Zn, Cu, Pd, HCl 
    Chloroephedrine snížena na metamfetamin
    A. Gero, Některé reakce 1-fenyl-1-chlor-2-(methylamino)-propan-butan. I. Reakce s kovy a vodík. J. Org. Chem.16, 1731-1735 (1951) CA 46: 6606 g (1952).
55. NaBH ₄
    Schiff základ snížit (keton MeNH + ₂ ) na efedrin
    J. Weichet, J. a L. Blaha Hodrová, zmenšující amination z phenylacetylcarbinols borohydride sodíku. Sb. České republiky. Chem. Commun. 26, 2040-2044 (1961), CA 56, 5864c (1962).
56. NaBH ₄ , obr. 12. 
    Demercuration po kyselou hydrolýzou na amfetamin.
    HC Brown a JT Kurek, Solvomercuration-demercuration zástupce olefinů v přítomnosti acetonitrilu. Pohodlné postup pro syntézu aminy. J. Am. Chem. Soc. 91 (1969) 5647 - 5649 . CA 71: 101.261 gramů (1969).
57. NaCNBH ₄ , obr. 2. 
    (ketonovou + amin) snížen na aminy.
    RF Borch, MD Bernstein a HD Durst Cyanohydridoborate anionty jako selektivní redukční činidlo. J. Am. Chem.Soc. 93, 2897-2904 (1971) . CA 75: 49525n (1971).
    
58. LiAlH ₄ , obr. 8. 
    N-formylamphetamine snížena na metamfetamin
    O. Červinka, E. Kroupová a O. Belovsky, asymetrické reakce. XIX. Absolutní konfigurace fenyl-2-alkylaminy a jejich N-methyl deriváty . Sb. České republiky. Chem. Commun., 33 (11) (1968) 3551-3557 . Chem. ABS. 70, 37323d (1969)
59. LiAlH ₄ , obr. 10.
    d -fenylalanin karbamát snížena na amfetamin
    RB Repke, DK Bates a WJ Ferguson, Syntéza dextroamphetamine sulfátu a metamfetamin hydrochlorid od společnosti D-fenylalaninu . J. Pharm. Sci., 67, 1168-1169 (1978) . CA 89: 163164h (1078).
60. LiAlH ₄ , obr. 3. 
    oxim snížena na amfetamin
    K. Kotěra, T. Okada a S. Miyazaki, Stereochemie tvorby aziridinovém redukcí oximů s hydridu lithia hliníku na arylalkyl ketoximes alkyl a tosyláty . Tetrahedron 24, 5677 do 5690 (1968) . CA 69, 67158a (1968).
61. LiAlH ₄ , obr. 4. 
    Nitrostyrene snížena na amfetamin
    RT Gilsdorf a FF Nord, Reverzní přidání hydridu lithia hliníku nitroolefins. 
    J. Am. Chem. Soc. 74, 1837-1843 (1952) . CA 48, 553c (1954).
62. LiAlH ₄ , obr. 11. 
    1-fenyl-2-amino-3-iodopropane na amfetaminu (2,2-dimethyl-5-amino-6-fenyl-1 ,3-dioxan + HI + P v HOAc / AC ₂O = 1-fenyl-2-amino-3-iodopropane)
    K. Shinohara, M. a T. Tamura Hosoda, 1-fenyl-2-aminopropanes , Japonsko Patent č. 10914 (1964) 17 června 1961. Chem. ABS. 61, 11930cd (1964)
63. HI, obr. 1. 
    snížení benzylic alkoholu (General) 
    (a) T. Ho a CM Wong, syntéza 161 (1975) . (b) WE Parkam a YA Sayed, syntéza 116 (1976) . (c) KNF Shaw, MD a A. Armstrong McMillan, J. Org. Chem. 21, 1149-1151 (1956) . (d) AC Cope et al. J. Am. Chem. Soc. 84, 2170 (1962) . (e) W. Reusch a R. LeMahiem, J. Am. Chem. Soc. 86, 3068 (1964) . (f) CA Marvel, FD Hagar a ES Caudle, Org. Synth. Sb. Vol.. I, 224 - 225 (1941)
64. HCOOH, obr. 8. 
    ketonovou HCONHCH + ₃ = formyl + HCl na aminů
    AI Vogel, učebnice praktické organické chemie , 4. ed. (Longman pro vědecký a technický) New York, 1987. str. 568-569.
65. HCOOH, obr. 8. 
    Leuckart mechanismu studie a syntézy amfetaminu
    FS Crossley a ML Moore, Studie o Leuckart reakci . J. Org. Chem. 9, 529-536 (1944) . CA 39: 1147 ⁶ (1945).
66. HCOOH, obr. 8. 
    Leuckart na N-formylamphetamine následované LiAlH ₄ snížení metamfetamin
    O. Červinka, E. Kroupová a O. Belovsky, asymetrické reakce. XIX. Absolutní konfigurace 1-fenyl-2-alkylaminy a jejich N-methyl deriváty . Sb. České republiky. Chem. Commun., 33 (11) 3551-3557 . CA 70, 37323d (1969)
67. HCOOH, obr. 8. 
    Leuckart na amfetamin
    OY Magidson a GA Garkuska, Syntéza beta-fenyl-Izopropylaminová . J. Gen Chem. (SSSR), 11, 339-343 (1941)cca 35, 5869 ⁵ (1941).
68. HCOOH, obr. 8. 
    Leuckart na amfetamin
    BR Bobranskii a YK Drabik, nová metoda 1-fenyl-2-aminopropan přípravy . J. Appl. Chem. (SSSR), 14, 410-414 (1941), CA 36, 2531 ⁹ .
69. HCOOH, obr. 8. 
    Leuckart reakce na amfetamin a metamfetamin
    A. Ogata, alfa a beta-Aminoalkyl (aryl) benzeny a jejich deriváty . J. Pharm. Soc. JPN. 445, 193-216 (1919). Chem.ABS. 13, 1709 (1919)
70. HCOOH, obr. 8.
    Leuckart mechanismu studie
    ML Moore, Leuckart reakce. Org. Reagovat. 5, 301-330 (1949) . CA 44: 553c (1950).
71. HCOOH, obr. 8.
    Leuckart mechanismu studie
    ER Alexander a RB Wildman, Studie o mechanismu reakce Leuckart. J. Am. Chem. Soc. 70, 1187-1189 (1948) .CA 42: 7263e (1948).
72. HCOOH, obr. 8.
    Leuckart mechanismu studie
    A. Lukasiewicz, mechanismus Leuckart-Wallach reakce a snížení Schiff základy kyselinu mravenčí. čtyřstěn, 19, 1789-1799 (1963) . CA 60: 1549f (1964).
73. P-2-P přes fenyloctová kyseliny a Ac ₂ O
    OY Magidson a GA Garkuska, Syntéza fenyl-Izopropylaminová (Phenamine) . J. Appl. Chem. (SSSR) 11, 339-343 (1941) . CA 35: 5868 ⁵ (1941).
74. P-2-P pomocí kyseliny fenyloctová octan olovnatý
    M. Tsutsumi, nezákonné příprava amphetamine-jako směs . vědy zločinu Detect. (Japonsko) 6, 50-52 (1953).CA 47: 11661h (1953).
75. P-2-P přes fenyloctová kyseliny ThO ₂ nebo MnCO ₃
    AI Vogel, učebnice praktické organické chemie, 1. vydání (Longmans, Green and Co), 1948, Londýn, s. 698-700 a 336-338.
76. P-2-P přes fenyloctová kyseliny a ThO ₂
    RM Herbst a RH Manske, methyl keton benzyl (phenylacetone). Org. Synth. 16, 47-50 (1936) CA 30: 3807 (1936)Org. Synth. Sb. Vol.. II, 389-391 (1943)
77. Kyselina fenyloctová přes benzylcyanide nebo Grignardova
    AI Vogel, učebnice praktické organické chemie, 1. vydání (Longmans, Green and Co) v Londýně, 1948, s. 722-723 a 727-728.
78. PL Julian, JJ Oliver, RH Kimball, AB a GD Jefferson Pike, 2-Phenylacetoacetonitrile (acetobenzyl kyanidy) . Org.Synth. 18, 54-55 + 66-69 (1934) . CA 36: 2531 (1942). Org. Synth Sb. Vol.. II, 487-489 (1943)
79. BR Bobranski a YV Drabik, nová metoda 1-fenyl-2-aminopropan přípravy . J. Appl. Chem. (SSSR) 14, 410-414 (1941) . CA 36: 2531 (1942).
80. JW Wilson, Syntéza dl-amfetamin sulfát označené C ¹⁴ . J. Am. Pharm. Doc (Sci. Ed.), 39, 687 (1950). CA 45: 1728d (1951).
81. HG Walker a ČR Hauser, Syntéza methyl ketonů z diethyl acylmalonates . J. Am. Chem. Soc. 68, 1386-1388 (1946) . CA 40: 5712 (1946).
82. EH Sund a HR Henze, alkyl benzyl ketony a hydantoin deriváty . J. Am. Chem. Eng. Data, 15 (1970) 200.
83. A. McKillop a JD Hunt, thalia v organické syntéze. XX. Oxidační uspořádání olefinů s thalium (III), dusičnan:. Jednoduché jednokrokové syntéze aldehydů a ketonů Tetrahed. Lett. 60, 5275 (1970)
84. M. Tiffeneau, transformace hořčíku derivátů chlorhydriny . Ann. Chim. Phys. 10, 322-378 (1908) . CA 2: 265 (1908)
85. JP Mason a LI Terry, Příprava phenylacetone . J. Am. Chem. Soc. 62, 1622 (1940) . CA 34: 6248 ² (1940).
86. JA Král a FH McMillan, decarboxylative acylace aryloctových kyselin . J. Am. Chem. Soc. 73, 4911-4915 (1951),CA 47, 535a (1953)
87. FA Carey a RJ Sundberg, moderní organické chemie, část B . pléna Press, New York, NY, 1977.
88. CB Lebrilla a WF Maier, CH aktivace na platinu, mechanistické studie . J. Am. Chem. Soc., 108, 1606-1616 (1986)
89. WF Maier, SJ Chettle, RS Rai a Thomas G., Proměny palladia a jeho vztah k selektivitu Rosenmund reakci . J. Am.Chem. Soc. 108, 2608-2616 (1986)
90. HO dům, moderní syntetické snížení , 2. ed. Benjamin / Cummings Publiching Co, Filipíny, 1972.
91. DA Cooper, Hmotnostní spektrometrie ve forenzních vědách . Spectra 10, 30-10 (1985)
92. FT Noggle, Jr., J. DeRuiter ČR a Clark, tekuté chromatogaphic stanovení enantiomerní složení metamfetamin připravené z efedrin a pseudoefedrin . Anal. Chem. 58, 1643-1648 (1986)
93. AC Allen a WO Kiser, metamfetaminu z efedrinu:. Chloroephedrine I. a aziridines J. Forenzní Sci., 32, 953-962 (1987) .

Ústava efedrinu - Desoxyephedrine A. Ogata Chemical Abstracts 14, 745 (1920) Odpovídající J. Pharm. Soc. Japonsko, 451, 751-54 (1919)

Ústava efedrinu - Desoxyephedrine

A. Ogata
Chemical Abstracts 14, 745 (1920)

Odpovídající J. Pharm. Soc. Japonsko, 451, 751-54 (1919)

HTML Rhodium

1. PhCH (OH) CHMeNHMe
2. PhCH (NHMe) CHMeOH
3. PhCH (OH) CH ₂ CH ₂ NHMe
4. PhCH (NHMe) CH ₂ CH ₂ OH
5. PhCH ₂ CH (OH) CH2NHMe
6. PhCH ₂ CH (NHMe) CH ₂ OH

Efedrin byl objeven v Ephedra vulgaris prof Nagai. Je známo, že obsahuje benzen jádro, postranní řetězec se třemi atomy uhlíku, hydroxy a skupina methylamino. Hlavním bodem nejistoty je pozice, kde jsou spojeny hydroxyl a methylamino skupin. Šest Možnosti jsou:

Díky studiu struktury desoxyephedrine, Ogata pokouší ukázat, že je správný recept na efedrin. Z práce E. Smidt, Miller, Bumming a Nagai, Ogata k závěru, že hydroxyl je vázán na fenyl skupiny. Pokud je skupina methylamino je propojena na poslední atom uhlíku, by odstranění hydroxylové funkce z efedrinu vyrobit opticky neaktivní desoxyephedrine, ale faktem je, že výsledný produkt je pravotočivý.Pokud je přítomen u posledního atomu uhlíku, pak výsledná směs by měla být totožná s umělým phenylisopropylmethylamine. Ogata připravila desoxyephedrine snížením Produkt kondenzace PhCH ₂ Pojďte MeNH ₂ .

Experimentální

Až 100 g alkoholu MeNH ₂ , je 40 g phenylacetone přidal a nechal při pokojové teplotě. po dobu 4 týdnů při uzavřené láhvi. Než 150 g alkoholu se přidá, a 30 g sodíku kovu se používá pro snížení sběr velkého množství MeNH ₂ v HCl. Po snížení, H ₂ O je přidáno, než je alkohol odpaří, je parní destilace provádí do destilátu již alkalické. HCl se používá k neutralizaci. Nerozpustný podíl se extrahuje etherem a extrakt se koncentruje a vysráží HgCl ₂ . Sůl Hg se rozloží s H ₂ S, což 15 g soli HCl. Po čištění s alkoholem, je deska ve tvaru krystalů získaných poslanec 134-135 ° C. Volné báze, která má amin zápach, je kapalina, a má bp na 209-210 ° C a 93 ° C při 15 mm Hg.

Izomer	Freebase bp	Hydrochlorid mp
dl	209-210 ° C	131-5 ° C
d	208-210 ° C	170-175 ° C
l	210 ° C	170-171 ° C

Ve všech ohledech, tento produkt je velmi podobný phenylisopropylamine získané Nagai snížením efedrin a jeho analýza ukazuje, že je C ₁₀ H ₁₅ N.Oddělení d - z L -formy bylo provedeno snadno kyselina vinná metody. Další vlastnosti různých izomerů jsou následující:

dl-beta-Phenylisopropylamines

dl-beta-Phenylisopropylamines

Gordon A. Alles
J. Chem Soc. 54, 271-274 (1932)

HTML Rhodium

V předchozím pojednání ¹ bylo prokázáno, s dl -β-phenylisopropylamine, že zavedení methylové skupiny na postranním řetězci β-fenyletylamin předloží směsi se liší od druhé, pokud jde o některé jeho účinky při podávání léků jako látka. Dl -β-phenylisopropylamine působí kompresoru vliv na delší dobu a je velmi účinný po perorálním podání.

Syntézy mateřské dl -β-phenylisopropylamine a požadovanou methoxy deriváty jsou uvedeny v tomto dokumentu, fyziologické studie připravených látek budou uvedeny na jiném místě.

Syntézu β-phenylethylamines často dochází, a to zejména pro prokázání struktura, kondenzace aromatický aldehyd s nitrometanu za vhodných podmínek a kompletní snížení beta-nitrostyrene tak tvořil, na hydrogenovaných derivátů aminů. Bylo zjištěno, že podobný přípravný proces může být provedena v místě nitroethane nitromethanu, výsledný produkt dl -β-phenylisopropylamine.

Počáteční kondenzace krokem v tomto procesu bylo zjištěno, že nejjednodušeji provádí metodou Knoevenagel a Walther ³ . Druhým krokem je kompletní snížení vyžaduje značné potíže, ale je popsáno elektrolytická metoda redukce dává reálné výnosy požadované aminy, zatímco několik pokusů o katalytickou hydrogenací nebo omezení s různými kovy nebo jejich amalgámů se vůbec úspěšný.

Experimentální

Podrobnosti o přípravě dl -β-phenylisopropylamine a jeho 4-methoxy deriváty se liší pouze v použitém aldehydu a meziproduktů a hotových výrobků izolované.

Kondenzací aldehydů a Nitroethane

0,2 mol aldehydu, 0,2 molu nitroethane a 0,02 mol n -amylamine byly smíšené a necháme při pokojové teplotě, v temnu. Po dni vody, začal se oddělit od směsi, po několika dnech směs se stal poměrně solidní. Po dvou týdnech byla směs rozpuštěna do homogenního řešení oteplování s 50 ml ethanolu a pak se na chlazení křišťálového produkt byl získán. Od benzaldehyd, byly získány 0,15 molu phenylnitropropylene tání 65-66 ° C. Bod tání této látky byla nahlášena jako 64 ° C ² . Od anisaldehyde, ° 0,15 krtek 4-methoxyphenylnitropropylene tání 43-44 C byl získán. Bod tání této látky byla nahlášena jako 48 ° C ³ .

Snížení Phenylnitropropylenes

0,1 mol phenylnitropropylene rozpuštěné ve catholyte 100 ml ethanolu, byla 50 ml kyseliny octové a 50 ml 12 N kyseliny sírové umístěn nad 40 cm ² rtuť katoda v porézním uprostřed buňky 3 N kyseliny sírové s anolyte vodou chlazený vedení anoda. Čtyři ampérů bylo podáno dvacet hodin a teplota v catholyte byl držen mezi 30-40 ° C.

Výsledný catholyte byl částečně odpaří, pak se silně alkalický a oddělené základní vrstvu vzít s benzenem.Požadovaný aminů byl pak extrahován z benzen jen neutralizovat zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po oddělení vodné vrstvy. To byl pak odpaří a produkt vykrystalizovala. Od phenylnitropropylene, 0,02 molu dl °, β-phenylisopropylamine hydrochlorid tání 144-145 C byl získán. Bod tání této látky byla nahlášena jako 145-147 ° C ⁴ . Od 4-methoxy-phenylnitropropylene, 0,02 molu dl -β-4-methoxyphenylisopropylamine hydrochlorid tání 205-209 ° C byl získán. Bod tání této látky se včely hlášeno 210 ° C ² .

Reference

1. Piness, a teprve Miller, J. Am. Med. Assn. 94, 790 (1930)
2. Mannich a Jacobsohn, Ber. 43, 189 (1910)
3. Knoevenagel a Walther, Ber. 37, 4502 (1904)
4. Ahoj, J. Chem. Soc. 18 (1930)

Postupy pro řešení racemických Amphetamines

---

[Zpět na Chemie Archiv]

Metamfetamin Optické rozlišení destilací po částečné Diastereoisomeric formaci soli

Bez rozpouštědel optickým rozlišením N-methylamphetamine byl vyvinut destilací po částečné diastereoisomeric formaci soli.

Z 18 testovaných chirálních kyselin tímto způsobem, pět poskytovat touto metodou Rozlišení: O, o '-dibenzoyltartaric kyseliny, O, o'-di-p-toluoyltartaric kyseliny 6-methoxy- alfa -methyl-2-naphthaleneacetic kyseliny ( naproxen), cis-permetrinic kyseliny a 2-phenoxypropionic kyseliny. Mezi nimi O, o ', dibenzoyltartaric kyseliny ve vodě bez podobě za předpokladu, že účinnější řešení. Účinnost tohoto usnesení S = 0,74, je v rozsahu v průmyslovém měřítku rezoluce, a ne horší než účinnost je dosažená optickým rozlišením přes frakční krystalizace.

Chirality 13, 428-430 (2001) .

---

Samostatný článek:

Holandský Rozlišení: Separace enantiomerů s rodinami řešení agentů. Zpráva o stavu

Richard M. et Kellogg. . Al 
syntéza (10), 1626-1638 (2003), 
DOI: 10.1055/s-2003-40508

Abstraktní

Holandský rozlišení je termín daný využití směsí (rodiny) řešení agentů v klasickém rozlišení. V této zprávy o stavu je uveden přehled o nejnovějších výsledků a nové (možné) řešení rodiny agenti jsou zavedeny. Pojetí rodiny se diskutuje, stejně jako faktory, které vstupují do hry o použití rodin. Praktické aspekty holandského rezoluce, zejména rezoluce a obecně jsou diskutovány.

---

Rozlišení racemic Amfetamin

Můj vynález se týká nové metody pro oddělení opticky aktivní isomery amfetaminu a ohrožuje metod kde laevo a dextro izomery, ve formě neutrální soli s D-kyselina vinná, jsou od sebe odděleny frakční krystalizací z alkoholu Řešení těchto solí, být neutrální d-vinan z aminů laevo získal jako krystalický materiál, a to konkrétně týká oddělení laevo-izomer, v podobě její neutrální soli s D-kyselina vinná a obnovení laevo aminů, jako volná báze, z takových neutrální soli, to vše, jak je podrobněji dále uvedeny a jak bylo tvrzeno.

Je známo, v umění (Ber. D. Chem Gesell (1932) p664..), Že d-d-amfetamin bitartrát lze získat jako krystalická kyselina tartrát, od racemické (- methylphenethylamine, reakcí racemické aminů s dostatečnou D-vinné kyseliny tvoří směs tartaráty na d-a l-aminů a následně nepatrně krystalizace bitartrát na d-aminu z roztoku alkoholu směsi kyseliny tartaráty takto získané. Chcete-li získat d-amin as volné báze, může být kyselina vinného rozložit louhem alkalických kovů a volné báze získaná destilací ve vakuu. Při použití L-kyseliny vinné v tomto způsobu, je L-amfetaminu L-bitartrát získané jako krystalický materiál frakční krystalizací. Tato kyselina tartras může rovněž být rozložen s alkalickými získat l-amin jako volnou bázi.

To znamená, že buď dextro nebo laevo-amfetamin byly dříve získány z racemické formy některých známých předchozí metody. Ale v takových předchozí metody je oddělení požadované izomeru provádí frakční krystalizací z kyseliny tartaráty. A v těch metodách, je D-kyselina vinná slouží k získání aminů dextro a L-kyseliny vinné pro přípravu aminů laevo. Přestože však tyto procesy jsou chemicky ovladatelné, mají vážné nevýhody, zejména s ohledem na oddělení L-amfetaminu pomocí d-kyseliny vinné, v tom, že zatímco d-kyseliny vinné, je snadno dostupné a poměrně levné, kyselinu L-vinnou na V současné době je tak obtížné získat a drahé v čisté formě (d kyselina vinná pochází z ovoce, L-kyselinu vinnou je "nepřirozené"). Tak metodou výše uvedených d-amfetaminu mohou být snadno a levně připravena, zatímco formy laevo lze získat pouze na velké náklady.

Objevil jsem metodu, v rámci něhož mohou i opticky aktivní formy amfetaminu, a to zejména formou laevo být připravena pomocí D-kyseliny vinné samotné. Tato nová metoda výrazně zjednodušuje proces a je terapeuticky užitečné izomerů k dispozici.

Široce, způsob podle vynálezu se skládá z oddělení L-amfetaminu z DL-amfetamin podáváním D-kyseliny vinné k výrobě směsi neutrálních d-tartaráty a krystalizace z roztoku, které bylo zjištěno, že l- amphetamine mohou snadno oddělit krystalizací z roztoku neutrální d-tartaráty.

Metoda podle vynálezu mohou být použity, například racemických amfetaminu, nebo jakoukoli směs těchto opticky aktivní izomery, ve kterém laevo formě je přítomna v množství podstatně nižší, než je forma dextro.

Opět platí, že způsob podle tohoto vynálezu je použitelná pro bohatou směsi v podobě laevo, jako je důsledkem první oddělení formy dextro metodami dosud známé, jako například krystalizací z roztoku směsi kyseliny d- tartaráty.

Kde je to žádoucí efekt oddělení tvoří laevo ze směsi bohaté směsi ve formě dextro, je obvykle nutné nejprve vliv oddělení části formuláře dextro metodami dosud známých a pak použít metodu podle tohoto vynálezu zbývající směs.

Jak ocení, metoda v souladu s tímto vynálezem, a především největší výhodou pro efektivní separaci L-(-methylphenethylamine, poskytuje také postup pro oddělení d-amfetaminu.

Jak konkrétně názorné metody v souladu s tímto vynálezem pro separaci L-enantiomorph formě, například racemic amfetamin, pomocí D-kyseliny vinné samotné, a s oddělením i d-amfetaminu, může být tímto postupem být zaměstnán a bude zjištěno, že je efektivní.

Dva Mols, například, je 270 gramů, racemické amfetaminu základny reagoval s jedním mol (150 gramů) d-vinné kyseliny, čímž vzniká DL-d-amfetamin tartrate, neutrální sůl. Neutrální sůl Takto získaný úplně rozpustil přidáním dostatečně, řekněme asi 1 litr absolutního ethanolu a topení asi varu. Řešením je pak nechá zchladnout na teplotu místnosti za občasného promíchání provést krystalizací. Krystaly se odfiltrují a bude zjištěno, že obsahují převahu laevo enantiomorph. Na recrystallisation je převaha L-enantiomorph větší a celý proces se opakuje, dokud žádné další změny v optické rotace se provádí a čtení [(] 20 (D = -6,5 je dosaženo v koncentraci 8 g na 100 ccm vodný roztok. že takto získaný produkt je l-d-amfetamin vinan. zbytkové pevné v matečné louhy opakovaně a systematicky vykrystalizovala, čímž se získá další část L-d-amfetaminu vinan, které mohou být vyčištěn rekrystalizaci. d-amfetaminu mohou snadno získat od matečné louhy přidáním kyseliny vinné k ní pro tvorbu kyseliny tartaráty a separace d-d-amfetaminu bitartrát krystalizací.

Volné báze obou opticky aktivních izomerů lze získat kromě d-vinan v případě laevo izomer a D-bitartrát v případě izomeru dextro alkalických nad, jako například přidáním vodný roztok hydroxidu sodného, ​​který způsobí, že základ pro oddělení jako olej, který může být obnoveno a čistí každý dobře známý postup.

Jako další příklad, jeden mol racemické amfetaminu základny reagoval s 1,2 Mols kyseliny vinné a výsledný bitartrát je rozpuštěn v, například, 80% etanolu, s vyhříváním téměř k bodu varu. Řešením je pak nechá zchladnout asi na 60 (C teplé a filtrovat. Opakovaná krystalizace se pak provádí až do krystalů, které mají optická otáčivost [(] 20 (D = 30,8 arů získané koncentrace je od 8 gramů na 100 ccm vodného roztoku . že takto získaný produkt je čistě d-d-amfetaminu bitartrát. zbytkové pevné v matečné louhy opakovaně a systematicky vykrystalizovala, čímž se získá další část D-d-amfetaminu bitartrát který může být čištěn recrystallisation.

Zbytková pevná v matečné louhy nyní zbývající tvoří převahu l-d-amfetaminu bitartrát, které nyní mohou být odděleny uskutečnění neutralizace než d-vinné kyseliny přítomné s výrobou neutrální tartaráty a uskutečnění oddělení L-amfetaminu D-vinan krystalizací.

Neutralizace přebytek kyseliny vinné může být provedeno, jestliže, jako v případě výše uvedeného příkladu, matečné louhy obsahují lihových roztoků vydělením celkového objemu matečné louhy na stejné části, odstranění, např. odpařováním, alkohol z jedné straně dodává více než alkalické, osvobozující volné báze, která, jak již bylo uvedeno, se oddělí jako olej, oddělení a vysušení volné báze se například louh draselný a pak se přidá volné báze na druhou část matečné louhy s vytápěním do forma řešení. Takový postup bude mít za následek vznik neutrálního d-vinan řešení. Z roztoku, takže tvoří l-d-amfetaminu vinan mohou být odděleny opakované krystalizace a volné báze mohou být vymáhány, jak je popsáno výše.

Po skončení postupu podle tohoto vynálezu, jiné soli opticky aktivních izomerů získat volné báze izomerů přesným neutralizací buď základny s organické nebo anorganické kyseliny, která odpovídá požadované soli. Tak, jako příklad, libovolné organické nebo anorganické soli opticky aktivních izomerů, kromě tartaráty původně získal, jako například sulfáty, hydrochlorides, oleates, atd., lze získat přesné neutralizací obou opticky aktivních základna s kyselinou, která odpovídá požadované soli. Po postupu podle tohoto vynálezu bude zřejmé, že L-enantiomorph může být zpočátku oddělené od racemické amfetaminu nebo z jakékoli směsi z opticky aktivních izomerů v podobě, která dextro není v přebytku, a že po oddělení formy laevo může být formulář dextro získat od matečné louhy přidáním ní D-kyseliny vinné k tvorbě kyseliny d-tartaráty a krystalizací.

Opět platí, že je nyní zřejmé, kde L-amfetaminu je třeba oddělit od směsi opticky aktivních izomerů v podobě, která dextro je v přebytku, nebo v převaze, formulář dextro nejprve oddělit krystalizací po léčbě D-kyseliny vinné do formuláře d-bitartrates a formuláře laevo pak získá krystalizací po neutralizaci za vzniku neutrálních d-tartaráty.

Proto bude nyní zřejmé, že způsob podle vynálezu se skládá v podstatě oddělení L-amfetaminu z racemické amfetaminu a od různých směsí D-a L-amfetaminu, ve kterém podobě laevo je přítomen v množství podstatně méně než dextro formuláře pomocí D-kyseliny vinné k tvorbě neutrální d-tartaráty a separace l-d-amfetaminu vinan krystalizací, zda je postup na první oddělení L-amfetaminu d-vinan, od racemických amfetamin, nebo směs v podobě, která dextro není v přebytku, a předchází předběžná oddělení formy dextro známými metodami, jako v případě směsí, ve které převládá dextro formě.

Bude zřejmé, že řízení v souladu s tímto vynálezem volné báze, může L-amfetaminu lze snadno získat z l-d-amfetaminu vinan léčbou d-vinan s alkalickými vyšší, což vede oddělení volné báze jako olej, který může být obnoveno a čistí veškeré známé metody.

Reference: US patent 2.276.508

---

Rozlišení racemic metamfetamin

85 dílů racemic metamfetaminu jsou do roztoku 100 dílů D-kyseliny vinné v 1000 částech metylalkoholu. Po dlouhém stání asi 100 dílů vysrážené soli sáním off a extrahuje horkým etylalkoholu. Vzhledem k tomu, D-vinan z pravotočivá metamfetamin jsou snadno rozpustné jak methyl a ethyl alkoholu, zatímco na d-vinan levorotary metamfetaminu je těžko rozpustný jak v methanolu a teplé ethylalkohol mimořádně jednoduché oddělení D-tartaráty z optických protinožců na Základem je provedena.

Reference: britský patent 508757

---

Rozlišení racemic Amfetamin

Dva Mols, například, je 270 gramů, racemické amfetaminu základny reagoval s jedním mol (150 gramů) d-vinné kyseliny, čímž vzniká dl-d-amfetaminu tartrate, neutrální sůl. Neutrální sůl Takto získaný úplně rozpustil přidáním dostatečně, řekněme asi 1 litr absolutního ethanolu a vytápění o bodu varu. Řešením je pak nechá zchladnout na teplotu místnosti za občasného promíchání provést krystalizaci. Krystaly se odfiltrují a bude zjištěno, že obsahují převahu levo enantiomorph.

Zbytková pevná v matečné louhy opakovaně a systematicky vykrystalizovala, dávat další část amfetaminu d-vinan, které mohou být vyčištěn rekrystalizace. d-amfetaminu mohou být snadno získat od matečné louhy přidáním kyseliny vinné k ní pro tvorbu kyseliny tartaráty a separace d-d-amfetaminu bitartrát krystalizací.

Volné báze obou optických izomerů lze získat kromě d-vinan v případě levo izomer a D-bitartrát v případě izomeru dextro alkalických nad, as, například přidáním vodný roztok hydroxidu sodného, ​​který způsobí, že základ pro oddělení jako olej, který může být obnoveno a čistí nějaké známé postup. Základem je přesně to, neutralizuje kyseliny sírové, aby sulfát.

Reference

• Merck Index 2918 PDR str. 1450, 1711
• OCDS sv. 1 str. 70 (1977)
• V P. 301
• REM p.881
• Nabenhauer, FP, US Patent 2276508, 17 března 1942.

---

Rozlišení racemic metamfetaminu pomocí selektivní oddělení

Izomer dextro amfetaminu a metamfetaminu je D, (+), D nebo S izomer, levo izomer je l, (-), L nebo R izomer. Racemické směsi mohou být odkazoval se na jako d, l nebo (+,-) nebo DL nebo (R) (S). Klasické rozlišení techniky jsou často zdlouhavé a obvykle poskytují chudým dává. Nejlepší publikovanou postup se zdá být to Rusznak et al. pod který využívá selektivní těžba místo obvyklých krystalizace.

Selektivní oddělení d-metamfetamin s D-kyselina vinná:

Rusznak et al. Usnesením Phenylisopropylamines, Hung. Teljes, 12208 (Cl.C07B), 28 září 1976, Appl. 1516, 08.11.1974, cca 85: 192337q, s. 518 (1976).

Phenylisopropylamines a phenylisopropylmethylamines a různé nahradit aminy jsou řešeny pomocí 0,5 molu kyseliny vinné v benzenu a vody obsahující 0,5 mol hydroxidu sodného nebo draselného selektivní těžba jednoho enantiomer.

Směs 0,1 mol (13,52 g) phenylisopropylamine (nebo 14,92 g metamfetaminu base) v 60 ml benzenu, 0,05 molu D-kyselina vinná (7,50 g) ve 30 ml vody a 2 g hydroxidu sodného (činidlo stupeň nebo titrována ekvivalent) ve 3 ml vody byla udržována 4 hodiny s přerušovaným třást, a organická fáze odpaří, aby 98% L-phenylisopropylamine. Vodná fáze se extrahuje benzenem při pH 13 a odpaří, aby 96% D-enantiomer.

Selektivní krystalizace metamfetaminu s D-kyselina vinná:

Rusznak et al. Usnesení 1-methyl Phenylisopropyl aminů, Hung. Teljes, 12210 (tř. C07B), 28 září 1976, Appl. 1520, 04.12.1974, cca 85: 192335n, s. 518 (1976).

Phenylisopropylmethylamine bylo vyřešeno léčba 0.4-6 krtky dextro kyseliny vinné ve vodě nebo vodném ethanolu obsahující 0,4-6 molů chlorovodíku.

Směs phenylisopropylmethylamine 150, D-kyselina vinná 82,5 a 330 g H2O byl léčen HCl na pH 4 uložit 120 g L-phenylisopropylmethylamine-d-vinan soli, který dal 88 g L-phenylisopropylmethylamine. D-enantiomer (58 G jako sůl HCl), byl izolován od filtrátu.

---

Rozlišení racemic metamfetaminu pomocí O, O-dibenzoyl-R, R-kyselina vinná

Pomocí O, O-dibenzoyl-2R, 3R-kyselina vinná (ze strany acylating L (+)-vinné kyseliny benzoyl chlorid) v dichlorethanu / methanol / voda, je metamfetamin racemic být vyřešen v 80-95% výnosu, s optickým čistotě 85-98%.

Experimentální

15,0 g (100 mmol) racemické metamfetaminu freebase byl rozpuštěn ve směsi 20 ml dichlorethanu a 15 ml vody. Roztok 9,4 g (25 mmol), O, O-dibenzoyl- 2R, 3R -kyseliny vinné v 40 ml dichlorethanu a methanolu (viz výše níže) byla přidána do dvou fází řešení po dobu 30 minut při pokojové teplotě. Od míchání roztoku krystalizace začíná za 10-15 minut. Výsledná suspenze se míchá při 5 ° C přes noc, pak filtruje. Sraženina se promyje na filtru třikrát 5 ° C dichlorethanu a vzduchu suší pod teplem lampy. Vysrážené soli se rozpustí v 30 ml 2N NaOH a extrahuje 3x25ml dichlormethanu. Po zaschnutí přes MgSO4, filtraci a odpaření rozpouštědla byl pervitin freebase získaných, které mohou být rozpuštěny v diethyletheru a bublala suchým HCl plynu k získání krystalické hydrochlorid.

Použití 3 ml methanolu ve výše uvedeném postupu dal d (+)-metamfetamin v 93% výnos a 85% optickou čistotou a 18,8 ml metanolu dal 78% výnos 98% optickou čistotou.

Reference: Syntetické komunikace 29 (24), 4315 - 4319 (1999)

---